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              干貨|有機溶劑對凍干的影響

               更新時間:2024-02-28 點擊量:151

              在凍干工藝過程中,選擇適當的有機溶劑或潛溶劑系統有利于提高凍干產品的質量和工藝優化。其優點主要有升華速率加快,縮短干燥時間,提高預凍藥液的化學穩定性,通過提高藥物的潤濕性和在溶液中的溶解度來提高物質溶液的產量,改善復水重構性質,加強預凍物質液的無菌性。

              一、有機溶劑對凍干冷凍過程的影響

              有機溶劑的濃度和種類影響制品干燥前的冷凍性質,完1全凍結或不完1全凍結明顯影響冰的晶癖、干燥速率、塌陷溫度、干層的外觀、干層的表面積、重構性質等。不同的溶劑也影響藥物結晶度,如異丙醇可使頭孢唑啉鈉更容易形成高結晶度。


              圖片

              有機溶劑的加人會改變物料的凍結特性,如結晶性狀、玻璃化轉變溫度等,進而改變升華速率、凍干品外觀及復水性等。不同的有機溶劑可能產生不同大小和形狀的晶體,高熔點的溶劑如叔丁醇會引起溶劑在溫度降低時,在冰層間結晶。叔丁醇可改變冰的晶癖,晶體大小隨著系統中叔丁醇的量而改變。有專家研究了蔗糖水溶液中加入叔丁醇后玻璃化轉變溫度的變化情況,發現溶液降溫時叔丁醇結晶不充分,引起玻璃化轉變溫度下降。另外,如果殘留在蔗糖中的叔丁醇凍干后仍能保待無定形,在貯存過程中可能結晶,導致生物制品的不穩定。在升華干燥前進行退火處理,可使降溫過程中沒來得及析出的成分充分結晶。采用退火技術可去除亞穩態晶體。

              通常,叔丁醇在3%~19%的濃度范圍可形成針狀結晶,這有利于制品的干燥,因為針狀晶體升華后會形成一個更加疏松、抗性弱的骨架。其他溶劑如二甲基碳酸酯也有應用于產生低共熔固體(即冰、藥物、輔料相混合的固體有機溶劑)。

              但絕大多數的有機溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、二氯甲烷和甲基異丁基酮并不是以凍結狀態存在于凍干層中,而是以殘留液形式存在于冷凍骨架中。研究顯示如果溶液中含有8%乙基醋酸鹽、10%二甲基碳酸鹽或10%的正丁醇會加快干燥,但如含有10%的乙醇、10%的正丙醇或10%的甲醇時,干燥會變慢,當乙醇增加到20%時,餅狀物會塌陷,幾乎不可能干燥。另外,一些親水性溶劑如甲醇、乙醇在水中仍保留相當的一部分,僅在溫度降低時才部分凍結。

              由于有機溶劑的升華加熱溫度比冰低得多,所以有機溶劑存在的體系干燥樣品時應避免輻射加熱,防止穩定波動以及不均一干燥所帶來的影響。為避免溶劑回流,還應縮短灌裝和冷凍藥液的時間間隔。

              二、有機溶劑對升華速率的影響


              提高溶劑通過局部已干層的傳質速率可提高制品的升華速率,因此縮短了凍干周期的第一階段干燥相。

              總阻力總阻力包括已干層的總阻力、管形瓶/塞子的阻力及凍干倉內阻力。其中最主要的阻力是藥品的阻力,占了總阻力的 90%。

              適當的有機溶劑會改變冰的晶癖和晶體大小,促進大針狀晶體的形成,由于升華過程中產生的已干層孔徑增大而增大了已干層的滲透性,故可極大加快溶劑總流量的速率而提高升華速率。

              有機溶劑可加快升華速率還因為它們的蒸汽壓比水高,這更有助于促進升華的進行。這是因為后者取決于蒸汽壓大小。經比較,采用叔丁醇作潛溶劑時,乳糖液(含5%叔丁醇溶液)、蔗糖溶液(10%的叔丁醇溶液)的凍干速率均明顯變快,而且更易成功凍干,其中蔗糖的干燥時間可縮短為原來的一半,并提高了坍塌溫度。在常規抗生素慶大霉素的凍干生產中,加入叔丁醇后,凍干司從原來的39h減少至28h,而產品質量保持不變。目前叔丁醇/水的共溶劑已用于種注射劑的生產。


              圖片

              相比于一些有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮,正丁醇,或二氧雜環己烷等(這些溶劑不易凍結,在升華干燥時由于溶劑沸騰和結塊坍塌而獲得不合格產品),叔丁醇容易冷凍,在第一階段干燥中可保持冷凍狀態,并形成疏松多孔的結構,減少了水蒸氣的流動阻力,這有利于水的蒸發。

              此外,叔丁醇在5%(w/v)的蔗糖溶液中還起到物質轉運加速劑的作用。研究表明當在初干燥相中含有5%(w/w)叔丁醇時,其干燥速率會加快,從而干燥時間會縮短為原來的1/10。干燥速率加快是由于針狀晶體的形成,這極大的降低了干燥物塊的阻力。使用5%叔丁醇而使干燥物塊的表面積擴大了 13倍。

              叔丁醇本身并不會影響崩解溫度,但它加快升華速度可防止產品達到崩解溫度。因為在叔丁醇的存在下,水分在干燥層的升華變快,降低了黏性而阻止了產品坍塌。

              水和權丁醇的升華速率受到叔丁醇濃度的影響。一般當濃度低于20%(w/w),水升華加快,超過20%(w/w)時,叔丁醇升華加快,在等于20%(w/w)者均升華。

              叔丁醇/水系統也應用于提高硫酸雙生霉素溶液的凍干速率。但在這些系統中,需加人適當麥芽糖,才可生產出合格的硫酸雙生霉素凍干制品。為縮短40%的干燥時間和生產合格孔隙率的凍干制品,需對活性成分、叔丁醇/水的比例、麥芽糖在制劑中的總量等進行優化。


              三、有機溶劑對凍干產品的穩定性的影響

              采用有機溶劑可提高凍干產品在低壓凍干時的化學穩定性,這與溶劑的種類有關。其原因主要是有機溶劑的存在,可增大干燥物塊的表面積(約5倍),這可增加藥物分子間距離,故改善了藥物的化學穩定性。

              另外一個穩定性改善的例子是在頭孢唑啉鈉凍干中使用異丙醇。異丙醇的使用有助于在冷凍相時形成無定形頭孢唑啉鈉晶體,使加熱升華時提高藥物的穩定性同時縮短產品的凍干時間,減少了凍干制品的坍塌。其他短鏈醇如甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮也會改善頭孢唑啉鈉的凍干穩定性。

              四、有機溶劑對重構性質的影響

              凍干產品在加人合適的藥用溶劑后是否容易重構取決于許多因素,如凍干產品的結構、坍塌的程度、在干燥時發生的溫度升降、產品的表面積、親水包衣的存在、干燥骨架的均一性等都會影響其重構性質。一般采用叔丁醇/水系統為溶劑制得的乳糖和蔗糖的無定形產品,可很快重構。

              但應用有機溶劑應注意其可能會提取瓶中或包裝材料中的物質,尤其是使用硅化處理的管形瓶或瓶塞。有機溶劑會溶解或提取包裝材料中的硅油,提取的硅油會阻止制品的潤濕,導致制品很難被重構,引起重構溶液的混濁,超出了特殊物質或澄清度的要求。這種現象同樣發生在過濾、灌裝過程中,因為使用了硅化橡膠管和無菌過濾器。


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